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Relazione tra gli assi OPG/RANK/RANKL e il ferro cardiaco

Scientific Reports volume 13, numero articolo: 12568 (2023) Cita questo articolo 1 Dettagli sulle metriche alternative L'asse OPG/RANK/RANKL sarebbe stato coinvolto nell'avvio di varie malattie, in particolare delle ossa e

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12568 (2023) Citare questo articolo

1 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Secondo quanto riferito, l'asse OPG/RANK/RANKL è stato coinvolto nell'avvio di varie malattie, in particolare malattie ossee e cardiovascolari. Questo studio mirava a valutare la relazione tra alcuni polimorfismi e alleli OPG, RANK e RANKL e la cardiomiopatia indotta da sovraccarico di ferro nei bambini con talassemia dipendente da trasfusione (TDT). Questo studio ha incluso 80 bambini TDT e 80 controlli abbinati per età e sesso. La PCR in tempo reale è stata eseguita per il polimorfismo rs207318 per il gene OPG e per i polimorfismi rs1805034, rs1245811 e rs75404003 per il gene RANK e per i polimorfismi rs9594782 e rs2277438 per il gene RANKL. Sono state eseguite la RM cardiaca T2* e la frazione di eiezione (FE) per valutare lo stato del ferro nel miocardio e la funzione cardiaca. In questo studio non sono state riscontrate differenze significative nelle frequenze dei polimorfismi studiati tra casi e controlli (p > 0,05 in tutto). Nei bambini TDT, l'OPG rs2073618 (G > C) aveva una relazione significativa con il sovraccarico di ferro del miocardio (p = 0,02). Il suo allele C aveva una EF normale significativamente più frequente rispetto al suo allele G (p = 0,04). RANK rs75404403 (C > DEL) aveva una relazione significativa con la disfunzione cardiaca (p = 0,02). Inoltre, l'allele C di quel gene aveva una EF colpita significativamente più frequentemente rispetto al suo allele DEL (p = 0,02). L'allele A di RANKL rs2277438 (G > A) presentava un sovraccarico di ferro cardiaco grave significativamente meno frequente rispetto all'allele G (p = 0,04). In conclusione, i geni OPG/RANK/RANKL possono agire come marcatori genetici per la cardiomiopatia indotta dal ferro nei bambini con TDT. Alcuni dei polimorfismi e degli alleli dei geni studiati erano significativamente correlati al sovraccarico di ferro del miocardio e alla disfunzione cardiaca nei bambini TDT.

Le sindromi beta talassemiche sono un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da mutazioni genetiche che comportano la riduzione o l'assenza delle catene beta-globiniche. La gravità clinica della beta-talassemia varia da una grave anemia trasfusione-dipendente nello stato omozigote all'anemia microcitica da lieve a moderata nello stato eterozigote, a seconda della gravità della mutazione del gene della beta-globina e della coereditarietà di altri determinanti genetici1. È stato stimato che ogni anno in Egitto nascono mille bambini affetti da talassemia su 1,5 milioni di nati vivi. È stato riferito che il tasso di portatore in Egitto è compreso tra il 9 e il 10% della popolazione2

Le morbilità più critiche nella talassemia sono legate al sovraccarico di ferro derivante da trasfusioni multiple di sangue e dall'aumento dell'assorbimento intestinale del ferro3. Una volta saturati i siti di legame della transferrina, il ferro non legato alla transferrina (NTBI) viene trasportato attraverso i canali del Ca+2 negli epatociti, nei miociti cardiaci e nelle ghiandole endocrine. Le specie reattive dell'ossigeno prodotte dal metabolismo di NTBI contribuiscono alla disfunzione cellulare e all'apoptosi1.

Quando il ferro comincia ad accumularsi nel fegato, la funzione epatica rimane normale o viene leggermente compromessa nelle fasi iniziali della malattia. I pazienti affetti da talassemia spesso sviluppano una cirrosi epatica finemente nodulare dopo diversi decenni4. Inoltre, il ferro si accumula nei miociti cardiaci, in particolare nelle pareti ventricolari, causando disfunzione diastolica del ventricolo sinistro, successiva ipertensione polmonare ed eventualmente dilatazione del ventricolo destro e insufficienza cardiaca5,6.

Mentre l'osteoprotegerina (OPG) è una citochina della superfamiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale (TNF), l'attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B (RANK)/l'attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare kappa-B (RANKL) è una coppia recettore-ligando di la superfamiglia dei recettori del TNF. Il sistema OPG/RANK/RANKL è considerato la via molecolare chiave nel metabolismo osseo7.

L’asse OPG/RANK/RANKL è stato scoperto alla fine degli anni ’90. È stato verificato il suo effetto sull'immunità e sulle cellule dendritiche e il suo ruolo nell'omeostasi ossea. Studi recenti hanno rivelato il contributo del sistema OPG/RANK/RANKL al campo emergente dell'osteoimmunologia, dell'organogenesi e delle condizioni patologiche tra cui il cancro e l'artrite reumatoide8.

 T), 2277438 (G > A) for RANKL polymorphisms, rs 1805034 (C > T), 1245811 (A > G), and 75404003 (C > DEL) for RANK polymorphisms, and rs 207318 (G > C) for OPG polymorphism. It was carried out on DT lite 4 Real-Time PCR System (DNA Technology, Russian) using the following program: one cycle of incubation at 50 °C for 2 min then one cycle for 10 min at 95 °C and lastly 40 cycles of incubation at 95 °C fo 00:15 and then for 1:00 min Results were interpreted on software DT lite 4 7.9/p> 20 ms) myocardial involvement18,19./p> C) had a significant relation to myocardial iron overload in the TDT children measured by T2* (p = 0.02, OR = 0.06, 95% CI 0.01–0.67). TDT children with its GG polymorphism were significantly more frequent to have severe iron-overload myocardial involvement than the GC polymorphisms (p = 0.02). Moreover, the A allele of RANKL rs2277438 (G > A) had significantly less frequent T2* < 10 ms than the G allele (p = 0.04, OR = 0.9, 95% CI 0.8–0.94) (Table 3)./p> DEL) had a significant relation to cardiac dysfunction in TDT children measured by ejection fraction (p = 0.02, OR = 6.1, 95% CI 1.7–22) and children with its CC polymorphism had a significantly more frequent cardiac dysfunction than its C DEL and DEL DEL polymorphisms (p = 0.02 and 0.01 respectively). Moreover, the C allele of that gene had a significantly more frequent impaired ejection fraction than its DEL allele (p = 0.02, OR = 2.8, 95% CI 1.1–6.9). Also, the C allele of the OPG rs2073618 (G > C) gene had a significantly more frequent normal ejection fraction than its G allele (p = 0.04, OR = 2.1, 95% CI 1.0–4.7) (Table 4)./p> C) genotype in TDT children had significant relation with myocardial iron measured by cardiac T2*, and children with its GG polymorphism had significantly more frequent lower T2* than the GC polymorphism. At the same time, the C allele of this gene had a significantly more frequently normal ejection fraction than its G allele./p> A) gene had significantly less frequent lower T2* than the G allele. RANK rs75404003 (C > DEL) gene had a significant relation to cardiac function in TDT patients as its CC polymorphism had significantly more frequent cardiac dysfunction than its other two variants. Moreover, the C allele of that gene had a significantly more frequently affected ejection fraction than the DEL allele./p> DEL), OPG rs2073618 (G > C), and minor C allele of OPG rs2073618, were at high risk for developing left ventricular hypertrophy25. A meta-analysis done by Song et al. in 2016 showed that the OPG rs2073618 genotype is related to cardiovascular disorders such as left ventricle hypertrophy, carotid plaques, and increased risk of stroke26. Also, Straface et al. reported that the CC polymorphism and the C allele of OPG rs2073618 were associated with unstable atherosclerotic plaques27./p> A) had a significant relation to cardiac T2* in our study; other studies had found it to affect bone diseases. Abdi et al. found that its heterozygous GA polymorphism was associated with lower 25(OH) D in postmenopausal Saudi Arabian women28, and Rhee et al. showed its role in vascular calcification and bone metabolism29. The effect of the RANKL rs2277438 (G > A) genotype on both cardiac and bone disease can be explained by an intricate connection between osteogenesis and angiogenesis30. Studies revealed that shear stress and osteoclastic differentiation induce cardiac injury through the expression of OPG/ RANK/RANKL axis genes, in addition to their role in vascular calcification, which is a well-known risk factor for cardiovascular diseases31,32,33./p> C), RANK rs75404003 (C > DEL), and the A allele of RANKL rs2277438 (G > A) had significant relation with Myocardial iron overload and cardiac dysfunction occurring in TDT children. Therefore, the OPG/RANK/RANKL pathway impacts iron-overload-induced cardiac dysfunction in TDT children, and the related polymorphisms may act as genetic markers for iron-induced cardiomyopathy in these children./p>